A.
Aktivitas Obat
Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan
bagian molekul dari obyek biologis yaitu reseptor spesifik. Untuk dapat
berinteraksi dengan reseptor spesifik dan menimbulkan aktivitas spesifik,
senyawa bioaktif harus mempunyai struktur sterik dan distribusi muatan yang
spesifik pula. ada beberapa fasa yang mempengaruhi aktivitas obat sob,
diantaranya fasa farmasetik, fasa farmakokinetik dan fasa farmakodinamik.
Fasa
farmasetik meliputi fasa I, dimana sediaan
mengalami desinegrasi kemudian senyawa aktif mengalami dispersi molekul dan
melarut.
Fasa
farmakokinetik meliputi proses fasa II dan fasa
III. Fasa II adalah proses absorbsi molekul obat yang menghasilkan ketersediaan
biologis obat, yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (pH=7,4) yang akan
didistribusikan kejaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah fasa yang
melibatkan proses distribusi, metabolisme dan ekskresi obat yang menentukan
kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada.
Fasa
Farmakodinamik meliputi proses fasa IV dan fasa V,
fasa IV adalah tahap interaksi molekul senyawa aktif dengan tempat aksi
spesifik atau reseptor pada jaringan target, yang dipengaruhi oleh ikatan kimia
yang terlibat, seperti ikatan kovalen, ion, van der Waal's, hidrogen, hidrofob,
ion-dipol, keserasian bentuk dan ukuran molekul. Fasa V adalah induksi
rangsangan, dengan melalui proses biokimia, menyebabkan terjadinya respon
biologis. Hubungan antara rangsangan dan respons tidak tergantung pada sifat
molekul obat. Rancangan obat dapat dilakukan pada fasa I sampai IV.
1.
Aktivitas pada Fasa Farmakokinetik
faktor penentunya diantaranya adalah :
- Sistem kompartemen dalam cairan tubuh, seperti : cairan intrasel, cairan ekstrasel (plasma darah, cairan interstitiel, cairan serebrospinal) dan berbagai fasa lipofil dalam tubuh.
- Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obat.
- Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis, terutama hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut, yang sangat menentukan kinetika obat.
- Dosis dan sediaan obat, ttranspor antar kompartemen seperti proses absorbsi, bioaktivasi, biodegradasi dan eksresi, yang menentukan lama obat dalam tubuh.
2.
Aktivitas yang Terjadi pada Proses Farmakokinetik Lingkungan
Farmakokinetik lingkungan mempelajari tentang interaksi antara mahluk hidup,
manusia, hewan, dan tumbuhan dengan senyawa-senyawa kimia yang tersebar
dilingkungan. Studi farmakokinetik meliputi :
- Ekosistem atau populasi dalam lingkungan seperti udara, tanah, air tanah dan air permukaan, serta berbagai spesies tanaman dan hewan atau biomasa.
- Polutan adalah tingkat akumulasi polutan atau senyawa radioaktif perlu ditentukan dengan satuan unit per waktu, juga waktu paro dan kecepatan eliminasi biologisnya.
- Senyawa anorganik.
3.
Aktivitas oleh Induksi dari Efek
Aktivitas biologis obat diperoleh setelah senyawa berinteraksi dengan molekul
spesifik dalam obyek biologis. kekuatan respon biologis obat tergantung pada
:
- Jumlah tempat reseptor yang diduduki.
- Rata-rata lama pendudukan, yang tergantung pada kecepatan disosiasi kompleks obat-reseptor.
- kemampuan atau kapasitas molekul obat untuk menginduksi perubahan bentuk konfirmasi biopolimer, yang dibutuhkan sebagai pemicu rangsangan timbulnya respon biologis.
4.
Afinitas dan Aktivitas Instrinsik
Afinitas adalah ukuran kemampuan
obat untuk mengikat reseptor sedangkan Aktivitas intrinsik adalah ukuran
kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respons biologis.
5.
Aktivitas pada Percobaan in vivo dan in vitro
Aktivitas biologis pada percobaan in vivo adalah satu integrasi
dan keseimbangan yang kompleks dari sifat kimia fisika senyawa yang ditentukan
oleh berbagai kondisi biologis atau biokimia dan biofisika pada berbagai fasa
dari aktivitas obat. Studi obat in vitro pada percobaan dengan menggunakkan
organ yang terisolasi, pengaruh dari transpor, perubahan kimia, metaboisme dan
ekskresi obat menjadi minimal dan distribusi menjadi lebih sederhana, sehingga
diharapkan hubungan struktur aktivitas menjadi lebih jelas.
6.
Aktivitas dari Senyawa Multipoten
Beberapa senyawa dalam satu turunan obat dapat
menunjukkan aktivitas biologis yang bermacam-macam.
Hubungan antara komponen yang bervariasi dalam spektrum
aktivitas senyawa multipoten mempunyai kemungkinan bervariasi, yaitu:
- Komponen yang bervariasi dalam aktivitas biologis disebabkan oleh interaksi obat dengan tipe reseptor yang berbeda.
- Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan disebabkan oleh tipe molekul yang berbeda. Molekul obat sendiri dapat menimbulkan satu efek sedang metabolitnya menimbulkan efek yang lain
- Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan merupakan aspek yang mendasar dari satu tipe unit aksi farmakologis d. Hilangnya satu komponen aktivitas dalam spektrum aktivitas dari turunan obat tertentu kemungkinan disebabkan oleh perbedaan distribusi, tidak oleh pemisahan yang mendasar dari aktivitas komponen.
7. Efek
Terapetik dan Senyawa Efek Samping
Spektrum efek
dari senyawa multipoten dapat dibedakan dalam efek terapetik dan efek samping
atau efek yang diinginkan dan efek yang tidak diinginkan. Kualifikasi efek
terapetik atau efek samping dapat relatif subyektif. Untuk mencapai tujuan
pengembangan obat dapat dilakukan dengan menghilangkan salah satu komponen
aktivitas dari spektrum aktivitas obat atau memisahkan dua komponen aktivitas
dari satu obat menjadi dua senyawa yang berbeda, melalui manipulasi molekul.
B. HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS
1. Faktor yang
Kurang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas.
- Perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia fisika dan aktivitas biologis.
- Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra-obat, yang terlebih dahulu harus mengalami bioaktivasi menjadi metabolit aktif.
- Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo, seperti distribusi obat yang melibatkan proses transpor, pengikatan oleh protein, proses metabolisme yaitu bioaktivasi dan biodegradasi serta proses ekskresi.
- Senyawa mempunyai pusat atom asimetris, sehingga kemungkinan merupakan campuran rasemat dan masing-masing isomer mempunyai derajat aktivitas yang berbeda.
- Senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme aksinya.
- Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas. Formulasi farmasetis dapat menyebabkan kegagalan studi hubungan struktur-aktivitas. Faktor seperti ukuran partikel dan bentuk kristal obat dalam sediaan farmasi kemungkinan dapat mempengaruhi potensi obat.
- Obat bersifat multipoten. Struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan aktivitas biologis yang berbeda mungkin serupa atau tuumpang tindih, sedikit atau banyak dan ini pada umumnya terdapat pada senyawa multipoten.
- Perbedaan spesies. Terutama pada obat yang memberikan perbedaan aktivitas yang besar oleh adanya perbedaan spesies. Perbedaan ini pada umumnya terjadi pada obat bersifat lipofilik yang kemungkinan disebabkan oleh perbedaan proses perubahan metabolik (oksidatif atau hidrolitik) di hati dan proses ekskresi obat di ginjal.
2. Faktor yang
Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas
- Hubungan struktur-aktivitas empiris yang sifatnya Insidental. Untuk tipe obat tertentu hukum empiris yang diperlukan untuk terjadinya aktivitas biologis dapat digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan yang tersedia.
- Struktur obat simetrik. Beberapa tipe obat tertentu ada yang mengandung dua gugus fungsi yang simetrik yang berhubungan dan mungkin diperlukan untuk aktivitas atau mempunyai keuntungan tertentu.
3. Hubungan
struktur-aktivitas yang sebenarnya
Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif,
sehingga hubungan struktur-aktivitas sebenarnya ada hukum yang tertentu.
- Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas.
- Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat dengan tempat aksi yang sama.
- Hubungan struktur-aktivitas tak langsung.
- Hubungan struktur-aktivitas untuk stereoisomer.
